Первая Камчатская экспедиция Витуса Беринга (1681–1741) направилась из Санкт-Петербурга через Сибирь в Охотск зимой 1725 года, и следующей осенью передовой отряд прибыл в Охотский острог. Дождавшись всего личного состава, весной 1727 года экспедиция Беринга выдвинулась из Охотска дальше – изучать дальневосточные берега Российской империи, в первую очередь Камчатку, и вернулась в крепость в июле 1729 года.
В 1775 году купец-предприниматель, будущий землепроходец Григорий Иванович Шелехов (в некоторых источниках фамилия указывалась как Шелихов) (1747–1795) переезжает из Иркутска в Охотск. В августе 1783 года из Охотского острога к берегам Северной Америки вышла его экспедиция в составе около 200 мореходов, согласившихся поселиться на новых землях. Обратно Шелехов вернулся в начале 1787 года.